I farmaci biosimilari

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A cura di Paola Contaldi, Liliana Nappi, Davide Vitiello

Associazione Medica Anardi

Società Scientifica fondata nel 1962 Scafati

 

Introduzione

Cosa sono e cosa li differenziano dai farmaci generici

I prodotti biofarmaceutici (o biofarmaci) sono medicinali realizzati mediante l’impiego delle biotecnologie in organismi geneticamente modificati. ll termine biosimilari – che deriva dall’inglese similar biological medicinal product – indica nuove versioni di prodotti biofarmaceutici esistenti (per la maggior parte proteine), i cui brevetti sono scaduti. Vengono prodotti utilizzando lo stesso materiale genetico di base e autorizzati sulla base della loro comparabilità in termini di sicurezza ed efficacia rispetto al prodotto di riferimento. Si tratta di grandi molecole complesse prodotte da organismi viventi; sono inoltre estremamente sensibili alle variazioni apportate al processo di produzione. “Biosimilari” è un termine ufficiale utilizzato dalle autorità sanitarie europee; negli Stati Uniti si parla invece di FOPP (follow-on protein products). I biosimilari sono grandi molecole complesse (per la maggior parte proteine) prodotte da organismi viventi, estremamente sensibili alle variazioni del processo di produzione. I generici (chiamati anche Equivalenti) sono invece molecole di piccole dimensioni prodotte mediante sintesi chimica, un processo in genere molto stabile. Essi sono medicinali a base di uno o più principi attivi, prodotti industrialmente, e non più soggetti alla copertura brevettuale. A differenza di quanto avviene per i generici, i biosimilari non sono chimicamente identici al prodotto di riferimento, in quanto vengono prodotti da organismi viventi e non mediante sintesi chimica. Si tratta tuttavia di medicinali per i quali è stata dimostrata la comparabilità rispetto al prodotto di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. I generici offrono la stessa efficacia dei farmaci di riferimento a un prezzo significativamente inferiore. Per lo sviluppo di un generico vengono condotti studi relativi alla bioequivalenza: la ricerca di base e quella clinica, già effettuate per il farmaco di riferimento, non sono più necessarie e questo fa sì che gli investimenti richiesti siano molto più contenuti. Grazie alla riduzione dei costi, i generici consentono di estendere l’accesso ai medicinali e, spesso, di contribuire a salvare vite. Il generico deve inoltre essere per legge bioequivalente alla specialità medicinale registrata, deve cioè avere lo stesso principio attivo presente nella medesima dose, la stessa forma farmaceutica, la stessa via di somministrazione, e le stesse indicazioni terapeutiche. Possono presentare delle differenze nel metodo di preparazione o nella composizione degli eccipienti, come i coloranti o i leganti, che non hanno effetti terapeutici. L’unica differenza significativa è il prezzo.

Storia dei biosimilari

I primi due biosimilari, Omnitrope e Valtropin, sono stati approvati dall’Emea, l’agenzia europea per i farmaci, in aprile e maggio 2006: si tratta di prodotti biosimilari della somatropina (GH: growth hormone = ormone della crescita) utilizzata per trattare disturbi della crescita in pediatria e come terapia di sostituzione ormonale per gli adulti con marcato deficit del GH. Nel giugno 2007 il CHMP (Comitato Emea), ha dato parere positivo a tre prodotti biosimilari dell’eritropoietina alfa (il brevetto dell’epoetina alfa è scaduto nel 2004) per il trattamento dell’anemia conseguente a chemioterapia e quella dovuta ad insufficienza renale mentre nel 2008 viene approvata Retacrit, ovvero l’epoetina zeta. Nel biennio 2008-2010 sono entrati in commercio in Europa (ma non tutti in Italia) 6 biosimilari del Filgrastim, farmaco a base di un fattore di crescita, il G-CSF (“fattore di crescita stimolante le colonie, in particolare granulociti”): Biograstim, Ratiograstim, Tevagrastim, Filgrastim Ratiopharm, Filgrastim Hexal (2009), Zarzio (Sandoz), Nivestim (Hospira) mentre nel 2009 è stata approvata Eporatio, ovvero l’epoetina teta. Nei prossimi anni diversi biosimilari saranno prodotti in particolare quelli di interferoni, anticorpi monoclonali ed insuline. Infatti entro pochi anni scadrà il brevetto di numerosi farmaci per esempio quelli di numerosi analoghi dell’insulina ricombinante umana quali insulina glargine (Lantus, sanofi aventis), insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) e insulina aspart (NovoRapid Novo Nordisk e si prevede che entro il 2018 i biosimilari di insulina possano incominciare a sostituire quelle branded. Ciò determinerà un risparmio per i sistemi sanitari fino a 3,8 miliardi di dollari.

Biosimilari in commercio oggi

Non tutti i biosimilari approvati in Europa sono approvati anche in Italia (cfr. figura). Questo mostra quanto l’Italia sia indietro rispetto ad altri paesi nel campo della ricerca. Dati epidemiologici confermano quanto detto: nel Regno Unito, oggi, il 63% di filgrastim dispensato dal Sistema Sanitario Nazionale è biosimilare, in Germania la percentuale è del 41% e in Francia del 29%; in Italia scende addirittura al 5%; l’epoetina biosimilare è utilizzata nel nostro Paese solo per 1 paziente su 1.000, mentre in Germania per 4 su 10.

Fig: In nero sono indicati i farmaci biosimilari approvati in Europa, in rosso quelli approvati anche in Italia.

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Sviluppo dei biosimilari

Per approvare farmaci biosimilari sono necessari studi comparativi che devono dimostrare che il biosimilare e il biofarmaco originatore non differiscono in termine di qualità, sicurezza ed efficacia. Inoltre per ogni singolo prodotto vengono create specifiche Linee Guida vincolanti a struttura gerarchica:

· la prima stabilisce i requisiti generali per l’autorizzazione.

· La seconda contiene le condizioni indispensabili per la dimostrazione della qualità, comprendente i criteri necessari per la produzione e i metodi analitici impiegati per dimostrare le caratteristiche chimico-fisiche, l’attività biologica e la presenza di eventuali impurità.

· Infine, la terza linea guida riguarda i necessari Studi Pre-clinici e Clinici. Gli Studi Pre-clinici comprendono, fra l’altro, studi sul legame del farmaco proteico al loro recettore, studi sugli animali, sugli effetti farmacodinamici e studi tossicologici. Per quanto riguarda gli Studi Clinici, oltre a quelli di Fase I, sono richiesti dall’EMEA studi randomizzati di Fase III, che devono essere eseguiti sempre in confronto all’originatore.

Biosimilari in dettaglio

Somatropina biosimilare

1) Omnitrope: è il primo farmaco biotecnologico biosimilare commercializzato al mondo. Come già menzionato è un ormone della crescita ricombinante. Gli studi comparativi con il farmaco originatore hanno dimostrato un effetto farmacocinetico/farmacodinamico e clinico sovrapponibile. Gli studi post-marketing nei bambini con il deficit dell’ormone della crescita hanno confermato tali risultati e hanno inoltre messo in evidenza un simile effetto clinico delle terapie a medio-lungo termine. Anche i profili di sicurezza e di immunogenicità non divergono tra il biosimilare e il biofarmaco di riferimento.

2) Valtropin: questo biosimilare della somatropina ma non è in commercio in Italia. E’ stato confrontato con Humatrope in 149 bambini con GHD. Dopo 12 mesi di trattamento, Valtropin e Humatrope hanno determinato incrementi analoghi della crescita e della velocità di crescita (velocità di +11,4 e +10,5 cm all’anno, rispettivamente). Valtropin, confrontato con il prodotto di riferimento (Humatrope), è risultato equivalente in termini di qualità (ossia per le modalità di produzione), sicurezza (per esempio, gli effetti collaterali che possono presentarsi durante il trattamento sono analoghi) ed efficacia. Recenti studi osservazionali su bambini però riportano un aumento del rischio dell’insorgenza di tumori secondari (in particolare modo di tumori cerebrali) nei primi anni di somministrazione della somatropina biosimilare soprattutto in pazienti sottoposti a radioterapia.

Biosimilari del Filgrastim

 

Il filgrastim è un farmaco a base di G-CSF (fattore di crescita stimolante le colonie di granulociti); si tratta di una glicoproteina che induce un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici ed è indicato per la riduzione della durata e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. I biosimiliari del filgrastim vengono identificati con due codici: EP06 etichetta il Filgrastim Hexal e Zarzio, mentre XM02 identifica i restanti (Biograstim, Ratiograstim, Tevagrastim, Filgrastim Ratiopharm).

Per il prodotto XM02 sono stati condotti 3 studi su pazienti con differenti condizioni patologiche (cancro al seno n=348, cancro al polmone n=240 e linfoma non-Hodgkin n=92); per il prodotto EP06, invece, l’efficacia clinica è stata dimostrata tramite i risultati di 4 studi di farmacodinamica condotti su un totale di 146 volontari sani trattati con il prodotto da analizzare o con il Neupogen. Negli studi condotti per il prodotto XM02 non sono state individuate differenze statisticamente significative tra i prodotti biosimilari e l’originator. Per quanto riguarda il prodotto EP06, nei soggetti è stata misurata la variazione temporale della Conta Assoluta dei Neutrofili (CAN). Tale studio ha rilevato la presenza di piccole differenze nel profilo farmacocinetico tra il prodotto biosimilare EP06 e l’originator. Tuttavia, queste differenze sono state giudicate di piccola entità e non clinicamente rilevanti.

Epoetine

 

Le epoetine sono biosimilari della eritropoietina, glicoproteina che stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento staminale. I 5 biosimilari della EPO [Abseamed (Epo alfa), Binocrit (Epo alfa), Epoetina Hexal (Epo alfa), Silapo (Epo alfa), Retacrit (Epo zeta)] sono approvati per il trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) e per il trattamento dell’anemia post-chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo.

1) Retacrit: Dal punto di vista della sequenza aminoacidica e nella composizione dei carboidrati, l’epoetina zeta (Retacrit) è identica all’eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici.

L’efficacia di epoetina zeta biosimilare è stata valutata in due studi registrativi che intendevano dimostrare l’equivalenza terapeutica dell’epoetina biosimilare rispetto al prodotto di riferimento (Erypro) nella correzione e nel mantenimento della concentrazione di emoglobina in pazienti anemici. Entrambi gli studi hanno dimostrato l’eguaglianza del biosimilare vs comparator secondo i margini di equivalenza ridefiniti con l’approvazione EMEA. In generale si può affermare che non sono apparse differenze significative nel profilo di sicurezza tra i due farmaci, tuttavia sono stati registrati un maggior numero di eventi avversi correlati al trattamento con epoetina zeta, in particolare è stato osservato un aumento del numero di casi di ipertensione ed eventi avversi seri che hanno coinvolto crisi ipertensive, stroke emorragici, eventi cerebrovascolari ed ischemici nei pazienti trattati con Epo zeta rispetto a quelli trattati con il farmaco originatore.

2) Biosimilari dell’EPO alfa e teta: tali prodotti sono stati indicati con le sigle degli studi che li hanno analizzati: HX575 (Binocrit e Abseamed) e XM01 (Eporatio). Il biosimilare HX575 è stato confrontato con l’originator in due studi: i risultati mostrano che il biosimilare HX575 è efficace nel 61,7% dei pazienti trattati ma non può essere stabilita l’equivalenza terapeutica con l’originator a causa delle dimensioni ridotte degli studi. Il biosimilare XM01 è stato confrontato con placebo in tre studi ma gli studi di confronto con l’originator sono limitati.

I rischi dei biosimilari

Uno dei parametri più rilevanti da tenere presente nei farmaci biologici è la sicurezza e in particolare l’immunogenicità, cioè la capacità, in particolare di tutti gli agenti biologici, di evocare reazioni immunitarie. L’immunogenicità degli agenti biologici dipende da numerosi fattori, tra cui:

· la qualità del composto (impurità, contaminanti);

· il processo di produzione;

· la durata del trattamento;

· la sede di somministrazione;

· il tipo di paziente (condizioni sistema immunitario, profilo genetico).

Conclusioni

Pochi sono gli studi in cui i diversi biosimilari sono stati confrontati con i prodotti di riferimento: in questi sono risultati equivalenti in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. Bisogna tuttavia tenere in considerazione che in alcuni studi è emerso che l’utilizzo di Retacrit e Valtropin è associato più frequentemente all’insorgenza di reazioni avverse rispetto ai corrispettivi farmaci originatori. Inoltre, data la potenziale immunogenicità, risulta necessaria la continua farmacosorveglianza per tenere sotto controllo il potenziale immunogenico dei vari prodotti biofarmaceutici. Ciononostante i farmaci biosimilari rappresentano il futuro: potrebbero consentire un risparmio medio del 30% rispetto al medicinale originatore, in quanto la ricerca di base e quella clinica, già effettuate per il farmaco di riferimento, non sono più necessarie e questo fa sì che gli investimenti richiesti siano molto più contenuti.

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2. http://www.epicentro.iss.it/focus/farmaci/pdf/convegnoosmed2010/MarataOsMed2011.pdf

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15. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/117-filgrastim/file

16. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/…biosimilari-eritropoietina/file

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